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心血管疾病是全球范圍內(nèi)導致死亡的首位病因，嚴重威脅人類健康。心血管疾病的病理過程與血栓形成密切相關，抗凝血藥物是臨床上防治血栓性疾病的最重要的藥物之一?，F(xiàn)有抗凝藥物因作用于共同凝血途徑，往往伴隨著高出血風險，而低出血風險的新型抗凝藥物的臨床重大需求尚未被滿足。

近日，中國科學院昆明植物研究所植物化學與天然藥物全國重點實驗室吳明一研究員團隊與北京大學天然藥物及仿生藥物全國重點實驗室葉新山教授團隊合作于巖藻聚糖化合物庫的構(gòu)建及抗凝活性研究方面取得進展。該工作合成并構(gòu)建了含有58種結(jié)構(gòu)明確的硫酸化巖藻聚糖(fucoidan)的化合物庫，并對其進行抗凝活性、構(gòu)效關系和機制研究，發(fā)現(xiàn)了與肝素類抗凝活性相當，但抗凝機制不同的新型抗凝分子。

天然巖藻聚糖是從褐藻中提取的一類硫酸化多糖，因其具有抗凝活性而備受關注。然而，天然來源的巖藻聚糖結(jié)構(gòu)復雜且具有異質(zhì)性，這阻礙了對其活性機制及構(gòu)效關系的闡明，進而限制了基于巖藻聚糖的藥物研發(fā)。為突破這一瓶頸，葉新山團隊采用高效的基于糖基供體“預活化”的一釜糖基化合成策略，創(chuàng)新性合成了從二糖到十二糖的58種不同的巖藻聚糖，包括兩種糖苷鍵連接類型（α-1,3連接和α-1,3/α-1,4交替連接）及三種硫酸化修飾模式（2,3-O-雙硫酸化、3,4-O-雙硫酸化和2,3,4-O-三硫酸化），涵蓋了大多數(shù)巖藻聚糖的可能結(jié)構(gòu)。

吳明一團隊對合成的巖藻聚糖的抗凝活性進行研究發(fā)現(xiàn)，分子大小和硫酸化程度是影響巖藻聚糖抗凝活性的關鍵因素，其中編號為29（八糖）、30（十糖）、37（八糖）和58（七糖）的化合物抗凝血活性強，可顯著延長人血漿的部分活化凝血活酶時間（APTT），而不影響凝血酶原時間（PT）或凝血酶時間（TT）。機制研究結(jié)果顯示，這些化合物無顯著抑制凝血因子FXa和FIIa的活性，而選擇性抑制內(nèi)源性因子FXase，與臨床肝素類藥物的抗凝血機制不同。這類新型的巖藻聚糖選擇性地抑制與病理性血栓形成相關的內(nèi)源性凝血途徑，而不影響外源性和共同凝血途徑，有望降低出血風險，成為更安全的抗凝治療候選分子。

圖 巖藻聚糖化合物的抗凝血活性研究

該研究以Comprehensive synthesis and anticoagulantevaluation of a diverse fucoidan library為題，在線發(fā)表在《自然-通訊》上（Nature Communications,2025,16: 4364）。論文第一作者為陳思聰博士和秦賢進研究員，通訊作者為北京大學葉新山教授和中國科學院昆明植物研究所吳明一研究員。該研究工作得到了國家自然科學基金和云南省科技廳等項目的資助。

文：林麗莎